1-(1H-pirazol-1-il)etanon CAS 10199-64-1

Pirazol je π-presežni aromatski heterocikel. Elektrofilne substitucijske reakcije potekajo prednostno na položaju 4, nukleofilni napadi pa na mestih 3 in 5.

Pirazoli, ki so raznoliko substituirani z aromatskimi in heteroaromatskimi skupinami, imajo številne biološke aktivnosti, zaradi česar so še posebej zanimivi. preučili bomo ta razvoj in predstavili metode, ki se običajno uporabljajo za dostop do substituiranih pirazolov, to je:

Ciklokondenzacija hidrazina in podobnih derivatov s karbonilnimi sistemi.
Dipolarne cikloadicije.
Večkomponentne reakcije.
Ciklokondenzacija hidrazina in njegovih derivatov na 1,3-difunkcionalnih sistemih
Vodilna metoda, ki se uporablja za pridobivanje substituiranih pirazolov, je ciklokondenzacijska reakcija med ustreznim hidrazinom, ki deluje kot bidentatni nukleofil, in ogljikovo enoto, kot je 1,3-dikarbonilna spojina, 1,3-dikarbonilni derivati ​​ali , - nenasičenih ketonov.

Od 1,3-Diketoni
Ciklokondenzacija 1,3-dikarbonilnih spojin z derivati ​​hidrazina je preprost in hiter pristop za pridobivanje polisubstituiranih pirazolov. Prvo sintezo substituiranih pirazolov so leta 1883 izvedli Knorr et al. ki je reagiral -diketon 1 z derivati ​​hidrazina, da je dobil dva regioizomera 2 in 3.

Avtorji so dejansko ugotovili, da daje ciklokondenzacija aril hidroklorida hidrazina z 1,3-diketoni v aprotičnih dipolarnih topilih boljše rezultate kot v polarnih protičnih topilih (kot je etanol), ki se običajno uporabljajo za to vrsto reakcije. Po optimizaciji pogojev dodatek raztopine HCl 10 N k amidnemu topilu (DMF, NMP, DMAc) ali sečnini (DMPU, TMU) omogoča povečanje izkoristkov s pospešitvijo stopenj dehidracije. Ciklokondenzacija diketonov s hidrazinom tako poteka pri sobni temperaturi v N,N-dimetilacetamidu v kislem mediju, da dobimo ustrezne pirazole z dobrimi donosi in dobro regioselektivnostjo.

Kondenzacija različnih arilhidrazinov s 4,4,4-trifluoro-1-arilbutan-1,3-diketoni 9 je dala dva izomera 11, 12 s 74–77 % izkoristkom. Dobljena selektivnost je reda 98:2 v korist izomera 11. Za primerjavo, reakcije, izvedene pod običajnimi pogoji v etanolu, pri sobni temperaturi, dajo ekvimolarne zmesi regioizomerov. Kljub temu opazimo izgubo nadzora nad regioselektivnostjo, ko se skupina CF3 nadomesti s CH3 ali CHF2. Nazadnje, kondenzacije aril hidrazinov z 1,3-diketoni 13, ki so {{20}}substituirani z alkilno skupino, dajo trisubstituirana pirazola 14 in 15 v 79–89% izkoristkih in regioselektivnost večja od 99,8:0,2 v korist izomera 15 v vseh primerih.

Iz acetilenskih ketonov
Reakcija ciklokondenzacije hidrazinskih derivatov 17 na acetilenske ketone 16, da nastanejo pirazoli, je znana že več kot 100 let. Vendar reakcija ponovno povzroči zmes dveh regioizomerov 18 in 19.

Diacetilen ketoni 20 so reagirali s fenilhidrazinom 5 v etanolu, da so dobili dva regioizomerna pirazola 21 in 22. Ko smo uporabili fenilhidrazin, je nastala zmes regio-izomerov 21/22 v razmerju približno 3:2. Ko smo kot nukleofil uporabili hidrazin hidrat, smo izolirali le regioizomer 21, domnevno zaradi vodikove vezi na etilestrsko skupino.

Razliko v regioselektivnosti, opaženo pri uporabi metilhidrazina (razmerje 27/28=93:3 do 97:3) ali arilnega hidrazina (razmerje 28/27=87:13 do 99:1), je razloženo z dejstvom, da dušik, ki nosi metilno skupino, je veliko bolj nukleofilen in bo reagiral z Michaelovo adicijo na trojno vez acetilenskega ketona, ki mu sledi intramolekularna tvorba imina. V primeru hidrazina, substituiranega z arilno skupino, je primarni amin najbolj nukleofilen in bo reagiral na trojni vezi, čemur sledi napad sekundarnega amina na karbonil.

Iz vinilnih ketonov
Reakcija ciklokondenzacije med ,-etilenskim ketonom in derivatom hidrazina povzroči sintezo pirazolinov, ki po oksidaciji tvorijo pirazolni obroč.

Kondenzacija , -etilenskega ketona 29 s p-(4-(tert-butil)fenil)hidrazinom 30 v prisotnosti bakrovega triflata in 1-butil-3-metilimidazolijevega heksafluorofosfata [bmim] (PF6) kot katalizatorji za dostop do pirazolina 31. Ustrezen 1,3,5-trisubstituiran pirazol 32 je bil pridobljen po oksidaciji in situ tega pirazolina. Reakcijski protokol je dal 1,3,5-triarilpirazole z dobrimi izkoristki (približno 82 %) z dodatkom v enem loncu–ciklokondenzacijo med halkoni in arilhidrazini, oksidativna aromatizacija pa je brez potrebe po dodatnem oksidacijskem reagentu. Katalizator je mogoče ponovno uporabiti več kot štiri cikle brez večje izgube katalitične aktivnosti.

Sinteza 3,5-diaril-1H-pirazolov iz reakcije -arilhalkonov 33 z vodikovim peroksidom, ki je dala epokside 34. Nato je dodatek hidrazin hidrata dal pirazolinske intermediate 35, katerih dehidracija je dala želeni 3 ,5-diaril-1H-pirazoli 36.